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形形色色的治癌专家(十二)

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  形形色色的治癌专家(十二)

  杨旭清成功发明世界顶级抗癌药“双环铂”(上篇) 拿什么治癌啊?(续二十一)

  癌症患者的福音——杨旭清成功发明

  世界顶级抗癌药“双环铂”(上篇)

  核心提示:

  有人埋怨党和政府对治癌关注不够,责怪主管部门缺乏作为,实际上这是自己知之甚少,是对领导们的大大冤枉。原党和国家的最高元首江泽民同志四次接见王振国,并亲笔为他自己的“长白山药物研究所”挥毫题词,这一现象古今中外绝无仅有。试问,有哪一位中国的医学家能够获此“殊荣”?(注:一国之君亲切关怀“普通”的医药工作者,弥足珍贵,但愿此风空前不要绝后!)

  在毛泽东时代,世界公认的耳鼻咽喉界泰斗、著名医学家姜泗长教授,也不过有一张与毛主席的“拉手照”,那还是姜当年在给首长保健时顺便照的一张“工作照”(注:就这一张照片,解放军总医院在30多年来的宣传中始终恭恭敬敬地摆在“领袖关怀”的第一位,估计往后再几十年也肯定“一如既往”)。杨旭清成功发明世界顶级抗癌药“双环铂”(上篇) <wbr>拿什么治癌啊?(续二十一)

  前排左一为姜泗长教授

  如果说,江泽民同志几番接见王振国是对中医中药克癌工作的关心,是对我国传统医学克癌研究的巨大鼓舞,那么,接下来我给大家呈现的前国家领导人朱镕基、曾庆洪同志亲切关怀杨旭请及其“双环铂”顶级抗癌药研究的故事,就应该看做是党和政府对我国高科技的现代医学克癌攻坚的极大重视了。

  敬请认真阅读下文,为方便您掌握梗概,我对某些文字加了色彩:

  2011年1月16日,全国一些主要媒体纷纷报道了一则新闻,抗癌专家、北京大学杨旭清教授在香港出席中国院士“香港行”等活动,并作题为《自主创新造福人类-双环铂抗癌新药探索与实践》精彩演讲。

  时间倒回到2008年7月,由《科学中国人》杂志社主办、腾讯网独家网络支持的“科学中国人2007年度人物评选”于7月5日揭晓,最终产生了包括钱学森、孙家栋、陈创天等8名中国科学院、中国工程院院士在内的35位“2007年度人物”,北京兴大科学系统公司总经理、北京索普兴大医药研究有限公司总裁、北京大学兼职教授杨旭清先生赫然位列其中。主办方认为,杨旭请教授经过十年的潜心研究和探索,成功合成具有世界先进水平的一类抗癌药“双环铂”原料药和注射剂。在给杨教授的“颁奖词”中这样写到:十六年,有些人庸庸碌碌青丝变白发,他成就了一个传奇——从此,春风,挂在死亡的路口,吹起复活,一枝嫩绿,被装进冉冉的心头。

  2008年3月20日,《科学中国人》杂志刊发长篇通讯:

  耕耘在自主创新的道路上——记抗癌新药双环铂主要发明人杨旭清教授攀登历程

  本刊记者张洁

  引 子

  2007年11月30日至12月3日,第十届国际铂类配位化合物抗肿瘤研讨会在意大利历史名城维罗纳举行,这是国际医学界最受瞩目的学术会议之一,云集了世界著名专家。

  众所周知,顺铂、卡铂和草酸铂是第一、二和三代铂类抗肿瘤药,为各种癌症的治疗做出过重要贡献,但它们又具有水溶性差、毒副反应大和耐药性等缺点。是在现有基础上寻求联合用药推出一个新的铂类抗癌药?还是从DNA角度,最终在分子生物学的高度、深度去攻克癌症?两位泰斗级的学者意大利的齐安尼·萨伐和荷兰的简·谢勒思各自“Yes!”和“No!”的精彩演讲大有剑拔弩张之势。

  大会第一篇报告是由双环铂抗肿瘤新药发明人、北京大学兼职教授杨旭清和中山大学教授管忠震联袂完成的,《抗癌新药双环铂物理化学特性杨旭清成功发明世界顶级抗癌药“双环铂”(上篇) <wbr>拿什么治癌啊?(续二十一)和临床前的研究》和《抗癌新药双环铂I期和部分Ⅱ期临床试验》,对上述辩论焦点给出了圆满回答。中国人自主创新的抗癌新药双环铂(DCP),在继承了已有的铂类抗癌药优点外,正是在DNA水平上设计出的特殊的双环结构,巧妙地利用4个强氢键,其中2个几乎接近共价键,这样的结构使其在水中溶解度大且稳定,放置10年(在4°C)的水溶液,双环铂依旧完全溶于水,而其它铂类抗癌药早已析出金属铂。双环铂的毒性大大小于其它铂类抗癌药,管忠震教授主持双环铂I期临床最大耐受性试验,人体650mg/m2。而其它铂类抗癌药,如顺铂仅为70mg/m2;双环铂胃肠道反应也大大小于其它铂类和其它抗癌药,双环铂几乎无呕吐反应;骨髓抑制也小于其它铂类和其它类抗癌药;在推荐剂量下多疗程使用,注射双环铂无脱发现象。临床前的药效研究和I期以及Ⅱ期部分研究,其药效也优于其它铂类抗癌药。

  会后,杨旭清教授等又应邀分别在瑞士的卡通斯皮托医院、南瑞士肿瘤研究所和山度基金意大利的药物临床中心进行了讲演交流,以便在瑞士和欧盟一些医院开展临床研究。同时,美国国家卫生研究院的与会专家也希望在DNA水平上进行双环铂分子生物学的合作研究,数家大型药业公司还希望投资于双环铂的产业化。

  生与死的战斗

  20世纪初,Peyton Rous发现了第一个肿瘤病毒,通称Rous肉瘤病毒。从而开辟了研究肿瘤与病毒关系,用现代科学手段研究肿瘤到现在已有100年历史。

  肿瘤以一种独特的骇人的方式破坏人体,它是人自身肉体的一部分,但一味增殖,四处蔓延,侵蚀自身,不能与机体各组分和谐并存,人们把这些无法无天的细胞称为新生物细胞。P.Rous在1966年12月,诺贝尔演讲词:“The Challenge to Man of the Neoplastic Cell。”(“新生物细胞对人类挑战。”)

  随着科学的发展,测试方法的精密,对癌细胞增殖的认识更加量化。杨旭清成功发明世界顶级抗癌药“双环铂”(上篇) <wbr>拿什么治癌啊?(续二十一)人体是大量细胞的集合体,细胞通过自身分裂,不断自我更新。成人每秒大约有2500万个细胞在进行分裂,人体内的血细胞以每分钟大约1亿个的速度在不断更新。受到某种物理的、化学的、生物的因素以及精神因素影响后,正常细胞生成癌细胞。一个癌细胞一般情况下经过5—6年时间增殖至1亿—10亿个癌细胞,10亿个癌细胞重约1克,这时影像学和病理学才能发现。临床诊断已为中期。10亿个癌细胞只需几个月至1年时间就长到1公斤左右,巨大癌肿块形成。此时,临床诊断为晚期,到了生命垂危之际。

  癌症每年在全球夺走近千万人的生命,其中150万—180万是我国同胞,是人类健康的大敌。因此,攻克癌症是举世瞩目的事业。2004年3月22日克里夫顿·利夫(美)在《财富》杂志上撰文:“抗癌大战:人类如何才能获胜?”将100年来人类抗癌的各种方法、各种药物进行了系统总结,认为尚未制服这种顽疾。近期权威杂志透露,几年后全球癌症患者为8400万人,这是一个恐怖的数字!

  正当全世界谈癌色变时,国家“863”原创Ⅰ类抗癌新药双环铂及双环铂注射液传来喜讯!

  从北大起步

  1956年,杨旭清进入北京大学主修化学。在蔡元培老校长“博采众长,兼容并包”思想影响下,北大非常开放,学生可选修它系课程,他选修了生命科学范畴几门课程。同时,实验也是他大学生活中难忘的一幕;在激情燃烧的岁月,他参与香料厂从小试到生产的全过程,成为时代芳香杨旭清成功发明世界顶级抗癌药“双环铂”(上篇) <wbr>拿什么治癌啊?(续二十一)的一角。在老师的指导下,他与沈立晟同学用丁烯二酸和苯酚反应,一步合成香豆素,发表在《化学通报》、《化学世界》杂志上。沈立晟当时赋诗一首;“学生足迹蒙轻纱,却留小树向天涯,来年举杯论往昔,燕园笑声此处画。”1963年,杨旭清毕业论文“ugi反应四组份合成肽和氨基酸”在全国高等学校学术论会上被评为优秀论文,发表在《北京大学学报(自然科学)》上。

  “大学生活不但让我获得了扎实的专业基础知识,同时实验技能得到了提高。”北大,是杨旭清的福地,在这里,他度过了风华正茂的大学时光;现在他和北大有良好的合作关系,他是北大的兼职教授,化学系的所有实验室都对他开放。他是一个感恩的人,“北大几任校长、几任化学学院院长和老师对我的工作都很支持,我感谢他们!”

  六百元为起点

  1963年毕业后,杨旭清被分配到化工部北京化工研究院。此后十余年,从技术员到工程师,从小试、中试到建成齐鲁石化、大庆石化两套年产75000吨丁辛醇工厂,从国家重点项目到全国第一届科学大会获奖项目、几个部级二等奖……都倾注了他大量的心血。

  1985年,他的老同学、时任北京市常委陆宇澄从斯坦福大学留学回来,就撺掇他,“砸烂铁饭碗,下海!”当时,他早已过了而立之年,放弃,奔向一个头脑中的未来。除了自信,一定还有什么东西在执著的牵引着他吧。他拿着仅有的六百块钱存款,朝着当时还寂寂无闻的中关村去了,1985年2月兴大科学系统公司成立。

  也是这一年,也是这条街,落户了科技体制改革中产生第一代民营科技企业家。在这个意义上,杨旭清并不孤单,他与他们中的很多人有着相似的经历和初衷。但是,他又是孤单的,在“贸工技一体化”的普遍模式中,他秉持的自主知识产权开发之路又有多少同道?

  1985—1986年,他和北京电影洗印厂王松年工程师发明美迪彩色套药MD-2,指标达到柯达和富士水平,荣获广播电影电视部科技进步三等奖(1986)和北京市人民政府科技进步三等奖(1987);1986—1989年,先后于沧州、天津、辽阳建成年产50吨苯乙酮装置5套;l986—l987年,与北大合作完成石化总公司下达青叶烷工作,青叶牌空气清新剂投放市场;1988—1991年,主持人工合成麝香被列为首届火炬计划,建成3套年产50吨佳乐麝香工厂,产量亚洲第一、世界第三,麝香-T年产50吨装置1套,荣获国家科委火炬金奖(1989)、北京国际博览会金奖、北京发明银奖(1991)。

  五、六年的时间,当初的六百元变成一千万。完成资金的初步积累,对他而言,真正的事业才刚刚起步。

  双环铂的结构创新

  1992年,杨旭清的抗癌新药“双环铂”胶囊研制成功。在发达国家,研发1个Ⅰ类抗癌药,每年从13000个化合物筛选仅0.6个能进入Ⅰ期临床。成功1个所需费用10亿美元以上、所需时间约15年。但是他没有那么雄厚的实力,只能独辟蹊径,从分子结构下手。其实早在文革时,他就曾在这方面初露头角。多年来,他与恩师唐有祺院士切磋并受到后者的支持,以及协和医科大学王世中教授指点,在DNA中氢键是生命键达成共识。受到国内外大师的赞赏。

  “双环铂”是基于分子生物学观点,利用癌细胞DNA空间构型异常特性,设计并制造成功的一种带“分子开关”的铂类抗癌新药。“双环铂”是一类全新的超分子笼状化合物,可以在人体内导向性的与异常DNA的碱基杨旭清成功发明世界顶级抗癌药“双环铂”(上篇) <wbr>拿什么治癌啊?(续二十一)络合(即双环铂中Pt原子d空穴轨道与碱基中N中孤对电子络合,遵循量子力学泡利不相容原理),将复制癌细胞的指令机构摧毁,发挥治疗作用。该药能克服现有抗癌药物大量破坏正常组织细胞的毒副作用,靶向准确性杀死癌细胞。

  我国有机化学泰斗邢其毅院士对双环铂测定写了综合结论:从各种测定结果表明双环铂在固相及液相表现为单一的化合物,并赞赏化合物的形状非常漂亮。

  我国结构化学泰斗唐有祺院士对单晶结构测试评语:结构测定精确可靠。

  美国化学会主席、著名药物学家、皮肤癌专家NedD.Heindel认为:双环铂的理论构思新颖,它是建立在基因和基因表达基础上,所以是深刻的。

  朱镕基总理和曾庆红副主席的关怀

  由于思想和体制的束缚,非共识性研究常被遏制和扼杀,杨旭清的双环铂结构并没有太多的认可。连他自己也解嘲,“我是误入歧途,外行干内行的事。”

  1992年5月,杨旭清在南京大学演讲,在座的美国人对他的演讲很感兴趣,不惜花5万美金购买了原料药,带回国研究。1992年美国哥伦比亚大学临床医学院、1993年南京大学生命科学院和哈佛大学医学院将双环铂做了大量的离体细胞试验,结果显示,在一定的剂量范围内双环铂仅杀癌细胞,不伤害正常细胞,南京大学和哈佛大学用人正常纤维细胞、表皮细胞与肺癌细胞和黑色素瘤细胞在相同的条件下用双环铂原料药试验,结果表明,前两种正常细胞未受伤害,后两种癌细胞明显凋亡,因为黑色素瘤毒性大,凋亡得更快,同时,他们还做了基因表达试验。

  得知美国科学家对双环铂做了肯定性试验后,朱镕基总理指令国家经贸委负责人王忠禹和杨昌基、卫生部部长陈敏章关心此事,先后对双环铂做过六次批示。

  1992年,列为国家经贸委重点项目。1993年,中国医学科学院肿瘤医院受国家经贸委委托,做了双环铂(代号为K1-1)对体外培养的人肝癌BEL-7402细胞的生长抑制作用,形态影响及超微结构影响以及对C-myc、N-ras、P53基因表达的影响进行了研究,实验结果表明,双环铂对体外培养的人肝癌BEL-7402细胞具有明显的杀伤及生长抑制作用,其作用方式仍以细胞毒为主;观察到的双环铂处理后C-myc基因及P53基因表达的下降,为双环铂所致癌细胞DNA损伤后,同时影响基因的转录表现。工作更为深入、细致,并显示其价值。

  2006年,双环铂因资金债务陷入危机时,曾庆红副主席的批示使双环铂课题正常运转。

  开枝散叶终结果

  2004年1月—2005年1月,抗癌新药双环铂及双环铂注射液在桑国卫院士关注下,列为国家863计划及国家“十五”重大科技专项“创新药物和中药现代化”临床研究品种课题。

  杨旭清教授领衔的民营企业北京市兴大科学系统公司与北京大学化学与分子工程学院、中山大学肿瘤医院、北京市药物研究所、中国药品生物制品检定所、南京大学生命科学院、北京大学临床肿瘤医院、中国医学科学院肿瘤医院、北京微量化学研究所、中国医科大学、军事医科院、上海市肺科医院、中国人民解放军总医院和广州军区总医院等单位的160多位专家合作,历时12年,先后在国家经贸委、国家科技部以及北京市中关村科技园区管委会立项,累计投资约1.5亿元研究开发。

  2004年2月—2005年10月,双环铂注射液在我国著名肿瘤专家管忠震教授主持下,在中山大学肿瘤防治中心——国家抗肿瘤药物临床试验研究中心完成了双环铂注射液Ⅰ期临床试验(含耐受性试验及药代动力学)。Ⅰ期临床试验结果证明本品安全性良好,其胃肠道反应及肾毒性低于顺铂,血液毒性低于卡铂,无明显肾功能损伤;最大耐受量(MTD)650mg/m2;蛋白质结合率低,双环铂注射人体后,90%药物以游离形式存在;消除半衰期长,t1/2β=80.09±17.48h(大于其他抗癌药);双环铂水溶性好,稳定性好(大部分有机化合物抗癌药水溶性很小,且不稳定),使用方便。30多名受试者(大部分为Ⅲ—Ⅳ期肿瘤患者)仅接受1次耐受性爬坡试验,2/7显示PR(原注:肿块影像学测试缩小1/2以上),随访至今无一例死亡。大部分受试者在接受双环铂注射剂后表示,几乎是无痛苦的化疗!

  2000—2001年,韩国金文保博士主持的MetaBioinc公司与美国圣地亚哥癌症研究中心合作,采用HDRA方法对双环铂制剂敏感性实验,在韩国中央医院、原子力医院、圣母医院等7家医院对肝、肺、胃、乳腺、结肠、食道、卵巢、脑、头颈部和骨肉瘤恶性肿瘤试验,126个患者组织培养试样有显效为106个,有效率IR达84%,并将现有王牌抗癌药做阳性对照,其他抗癌药有效IR基本30%—50%。金文保博士致函给我国卫生部领导人,对这样好的结果表示祝贺和惊讶!

  广州军区总医院王晓怀教授对19例Ⅲ—Ⅳ级的晚期病人(有6例已经报病重病危)进行了以双环铂为主的联合治疗,有效9例(CR1例,PR8例),有效率达47.38%;加上MR3例,临床获益12例,占63.16%。

  上海市肺科医院黄迪泽教授接收治疗陈某为晚期肝癌,肿块为12.5×12.5cm,肿瘤中央还有6×8cm的空穴,两肺广泛转移,口服双环铂口服胶囊(代号为0325)2个月后,肺转移病灶完全消失,5个月后肝上肿块基本消失,空穴愈合,病人康复后并可以从事重体力劳动。黄迪泽教授将这位患者完整病案分别请吴孟超院士和管忠震教授指教,吴老花了较长时间审核患者治疗前后的影像,吴老高兴的说:“在我行医史上从未见到过这样好的病例,你们发财啦!”

  走向世界

  如今双环铂化合物及其衍生物、合成方法和药用等方法已取得我国知识产权局、美国、欧盟、俄罗斯、日本、韩国、加拿大、台湾、香港等国家和地区发明专利证书。对于这一中国自主创新的抗癌新药,世界给予了密切关注,它有可能取代同类抗癌药的地位。

  1993年底至1994年初,美国化学会主席、著名药物学家、皮肤癌专家NedD.Heindel邀请杨旭清教授到美国交流访问,希望尽早获得专利保护,并愿意帮助在美国通过FDA;

  1995年11月,欧洲癌症研究组织和英国癌症研究中心派人到兴大公司于北京大学和清华大学的研究室,了解双环铂的毒性、药效试验;

  2005年9月13日,全球癌症控制中心主席、瑞士国会议员FrancoCavalli博士访华之际,邀请陈竺院士和杨旭清教授交流基因工程和双环铂临床进展;

  2007年12月,杨旭清教授等应邀分别在瑞士的卡通斯皮托医院、南瑞士肿瘤研究所和山度基金意大利的药物临床中心进行了讲演交流。

  背后的故事

  从1992年双环铂胶囊研制成功到如今双环铂注射液Ⅱ期临床试验,十六年并不平坦,一个民营企业拿什么跟世界大国在研制Ⅰ类抗癌新药抗衡?它甚至很难像国家科研单位得到资助经费和优厚待遇。当初朱镕基总理批给的2870万元,杨旭清拿到手的仅有387万。这样的窘境却让兴大公司团结一心,没人在待遇上计较。

  2003年,双环铂原料药和双环铂注射液获得国家食品药品监督管理局药物临床研究批件,但是他们没有钱做临床试验,国家新药临床程序行不通了。《赫尔辛基宣言》允许现有药品无法挽救的危重病人使用没有得到药号的新药,无奈之中,他们只能选择这条路。作为自愿用药的双环铂取得了成功,树立了在民间的威望。

  没有人投资,杨旭清只能向市场求救。一些对创新的满怀热情南方的民营企业帮了他,其中深圳海王借资2500万。借资这柄双刃剑,让他松口气的同时,也背负上了沉重债务。在深陷官司一筹莫展之际,镇江索普集团和宋勤华伸出援手,投资近亿元排除干扰。为了扶持双环铂项目,兴大公司所在的中关村管委会两次拨款累计800万元。为了研究开发双环铂,杨旭清筹集研究经费累计达2.5亿元。

  商场如战场,一个原本坐书斋的人体味着奔波劳碌,十六年,杨旭清有了很多改变,但他的坚韧厚重却一如往昔。唐有祺院士“要坐冷板凳,扎扎实实做实验”的忠告,他铭记于心。他曾五天五夜连续实验,他曾遭遇实验着火的险境,他秉持着一个科研工作者道德精神成为双环铂的第一个试用者……

  目前,双环铂Ⅱ期临床试验的统计学数据在统计整理中。并向美国FDA提交双环铂Ⅱ期临床试验的申请;瑞士和意大利的临床试验也在洽谈中。兴大公司的办公、科研大楼在北京中关村科技园上地信息产业基地加速建设中;并在江苏兴建一个大型新药生产基地。随着双环铂的快速进展,一个运转良好的科研协作平台和研究基地已经建成,它侧重于研制新药和中试生产,在此基础上建立国家新药研究中心——这颗徐徐上升的耀眼新星,期待国家更多的关怀!【全文完】

  关于超分子抗癌新药“双环铂”的补充资讯

  《科技日报》2006年撰文说,这些年来,党和国家领导人对“双环铂”曾给予关怀,朱镕基、贾庆林、曾庆红和彭珮云等同志曾多次批示或召开会议支持双环铂专项。并曾由国家经贸委和卫生部部长聘请了5位专家成立顾问小组,指导双环铂(代号K1-1)研究进程。文章呼吁,如今在双环铂进入产业化阶段更盼得到党和国家各级领导的更大支持。

  文章提示说,过去的百年,数以千百万计的善良的人们死于癌症,无数政要和精英,如费米、孙中山、杜勒斯、冯•布劳恩、周恩来、Tiem……包括谁也没有想到刚刚离我们而去的中国引以为骄傲的王选院士,都曾经历癌症痛苦的煎熬,而他们的亲属,乃至无数的人群也分担着无穷的忧伤。

  这种不幸的灾难,每时每刻都有可能降临在每个人头上。无论官位高低,还是穷富差别。人改变不了自然规律,人可以认识自然规律,用科学发展观去对待癌症,没有什么可怕的。中国人自主创新的Ⅰ类抗癌新药双环铂研究历程和见证,向人们预示,接近攻克癌症希望在即!

  日前,有关索普抗癌概念股票的网络信息中透露,双环铂已经正式结束II—III期临床,效果超出预期。中国肿瘤两大权威南管北孙,都对双环铂的疗效做出了极高的评价,管教授还说:“从双环铂的各项结果看出,毒性比目前临床上广泛使用的卡铂、顺铂小很多,但是效果却不比它们差!”

  杨旭清介绍说,与美国的王牌抗癌药“顺铂”、“卡铂”相比,“双环铂”的毒性更小,水溶性、稳定性更好。于是,有专家兴奋地宣称“双环铂代替目前临床上使用的卡铂、顺铂是迟早的事情!”

  另据悉,2010年5月8日,索普兴大药业举行“双环铂”项目开工仪式。即将开工建设的是“双环铂”项目一期工程,计划总投资3.36亿元,建成后可年产胶囊5000万粒,5mL注射液500万支,年销售收入可达55亿元,利税总额24.27亿元,其中利润18亿元。

  (未完待续)

  转自:http://blog.sina.com.cn/s/blog_7c33e04d0100u2o2.html

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